中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次找到治疗银屑病的NIK抑制剂

依托：

银屑病是一种少见的慢性冠心病毛发病，严重影响约2-4%的全球人口。银屑病可分别为怪异M-银屑病、脓疱M-银屑病、白肝细胞M-银屑病和关节炎M-银屑病。无论哪种多种类M-，其组织学和病理特征都与之相关，包括静脉增生主因、生长异常、角化肝线粒体，以及相当大的免疫肝细胞浸润，如T肝细胞、中的性粒肝细胞和淋巴肝细胞。与其他自身免疫缺陷病因和冠心病病因一样，银屑病复杂的发病机制决定了类固醇开发外观设计的多向性和多途径性。事实上，针对自身免疫缺陷和炎症反复的生物脱氧核糖核酸，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人照护总体做出有了重大贡献。尽管自身免疫缺陷病因如类风湿性关节炎(RA)和持续性溶血性(SLE)的治疗赢取了重大进展，但即使如此急需有效的治疗。

NF-κB作用于激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个最主要的经典当中的NF-κB河口频谱传导中的TNF超家族相应配体的受体。NIK亚基的功能障碍加剧许多自身免疫缺陷病因和冠心病病因的发生。虽然NIK多肽酶抑制剂对持续性溶血性和毒素作用于的肝脏炎症和损伤的已经想得到很好的推测，但不得而知NIK多肽酶抑制剂作为潜在的银屑病治疗方法的新闻报道。本论文新闻报道了将NIK多肽作为治疗银屑病的靶向类固醇的发现与药效分析。

指标性的NIK酶抑制剂骨架

伦于骨架的类固醇外观设计

吲哚啉氧化物1是由安进日本公司开发外观设计的NIK酶抑制剂，通过分析其硼，发现溶剂区的紧致大小允许推开四氢吡咯环而接入新的取代伦。因此，所作将氧化物1作为Hit氧化物，利用四氢吡咯环化、氨伦核糖环化、转用水与伦团等骨架外观设计，想得到新的骨架分子12k，并继续透过骨架的提高效率。

SAR研究课题：

所作首先对水与伦团透过了修饰，转用肼、、等伦团，发现包含肼的氧化物12f对NIK具有略低于的抑制活性。

在预设肼伦团后，所作又在此之后对羧酸醇片段透过提高效率，预设恶唑环的羧酸醇能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效关连探险后，所作对核糖并吡咯双环透过了代替，结果指出有-NH-模组在铰链结合的系统下维持最佳的氢键相互效用。

所作在J774腹膜淋巴肝细胞的磷酸化(NO)生产抑制活性和对从脊柱分离的原代T肝细胞的抗增殖活性来表征优选出有的氧化物。这些数据指出有，氧化物12f是一种高效的抗炎的NIK酶抑制剂，并透过进一步的研究课题。

由于化后12f是混旋体，所作对其透过了手性拆分想得到氧化物22和23，而氧化物22对NIK的活性比23要强11倍有数。

同时，所作也在268种激酶上表征了氧化物12f的针对性，该氧化物针对性不强。

所作分析了氧化物12f对BEAS-2B肝细胞分泌的IL-6和J774淋巴肝细胞相关炎性伦因的表达。氧化物12f能相当大地抑制IL-6的分泌，下降TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA技术水平。

最后，所作进一步在体内探险了氧化物12f对IMQ作用于的银屑病的药理效用。相比建模组，给药组减轻了洪水泛滥性白点、出有血、鳞片等皮炎表M-。而且，Elisa检测THFα和IL-17A相当大下降，并呈现副作用依存关连。

银屑病水肿的特点是上皮细胞和真皮组织肝细胞主因增殖和淋巴肝细胞等免疫肝细胞浸润。与建模组相比，给药组肠道的毛发Ki-67+肝细胞数量明显下降。免疫荧光图像指出有，给药组下降了毛发淋巴肝细胞募集效用。

氧化物12f通过靶向NIK表现出有副作用依赖性抑制NF-κB通路。建模组中的NIK河口的p52技术水平明显高于给药组，且存在副作用依赖关连。所作还发现了与NF-κB频谱通路相关伦因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中的关键效用。这些结果指出有,12f通过靶向NIK来调节NF-κB频谱通路的作用于，减轻上皮细胞和真皮肝细胞死亡和淋巴肝细胞浸润。

总结：

在本研究课题中的，通过骨架活性关连研究课题，氧化物12f被鉴定为对268种野生M-激酶具有高针对性的高效NIK酶抑制剂。氧化物12f分别对淋巴肝细胞(J744)和脊柱T肝细胞造成的NO强烈抑制和抗增殖活性。氧化物12f在PK性质和对LPS作用于的BEAS-2B肝细胞IL-6分泌的抑制意志力总体优于安进日本公司开发外观设计的已知NIK酶抑制剂。这项工作为NIK酶抑制剂的外观设计和开发外观设计提供了一个新的思维，并首次驳斥有了将NIK酶抑制剂作为治疗银屑病新方法的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.